一.项目成果简介

国外做50年代末开始研究口服缓释制剂，70年代被医学界认可。目前，国外上市的口服缓释制剂药物共200余种，不同规格的商品计500种以上。我国近年来开发的口服缓释制剂逐年增多，已批准上市的品种也40余种，研制过和正在研制的品种达80余种。

缓.控制剂是保持药物定时定量释放的高技术制剂，可减少服用次数并能获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持平稳而药效的血药浓度达较长的时间，不象普通制剂那样较快地下降，可避免普通制剂频繁给药造成的血药浓度出现“峰谷”波动现象，使药物的安全性.有效性和顺应性有所提高。医疗实践表明，象治疗高血压.糖尿病.心脑血管疾病.慢性疼痛等病症的药物制成缓.控制剂后优势尤为明显，其研制和应用逐年上升。

二.项目背景

由于缓.控制剂有较高的附加值，增长潜力最大。在美国，1991年缓.控制剂销售额为2亿美元，年增长率1.5%，1996年达到49亿美元。如辉瑞公司的硝苯地平控释制剂在1990年的销售额为4.04亿美元，可1991年则达7.88亿美元，增长近一倍。

但国内的缓.控制剂尚存在较多的质量问题，主要表现为释药规律的重现性很差；科研结果和大生产的结果差异太大；批次间的释药特性不能保持相对稳定，制约了生产和应用。据了解，卫生部已经批准生产的缓.控制剂已近40余个，但能正常生产的品种不多。其主要原因是采用常规的设计思路和手段已不能满足高技术含量制剂的质量要求。在设计和制备过程中必须对原.辅料的理化指标和制备工艺参数进行定量化控制，否则便不能确保产品的质量。

三.关键技术和创新点

我们研制开发的熔融法制缓释微丸技术为国内空白，并已申报专利。

近期的国外资料中表明:现大部分上市的缓释制剂为膜控释技术如前‘康泰克’等缓释小丸，其工艺复杂，要严格控制包衣膜的厚度，且需经干燥等许多工艺过程，需耗费时间，设备和人力，生产周期需1-2天。造成较高的制造成本，影响市场竞争力。

而本技术只需冷却后即可完成制备过程，不必使用溶液，省去干燥工序，所以比传统的技术更方便而且经济。

且加热制粒法不使用有机溶媒，无需干燥，也不必担心起火.爆炸，且制剂中无残留溶媒和环境污染。

设备是工业生产的必要手段，可确保对制备工艺参数进行定量化控制，保证终产品的质量稳定。本技术所采用的设备亦为国内空白，并可申报专利。

该制备方法从投入原料.辅料开始，可一次性完成混合并制成微丸的全部过程，时间周期仅为３０分到１小时，微丸直径可控制在0.6～1.2mm范围内，收率可达90%，粒度近正态分布，药物可在不同大小的微丸中逐一释放，相互弥补，使整体的释放呈近零级过程。

缓释微丸量化控制工作于1995年开始，经四届本科毕业生专题的实验研究和四届硕士研究生的相关课题研究，对制备微丸的组方因素和制备工艺因素进行了系列考查。

已完成尼卡地平缓释微丸，双氯灭痛缓释微丸，单硝基异山梨酯缓释微丸，卡托普利缓释微丸，双氯芬酸钾缓释微丸的课题研究，按药物的性质进行了组方量化设计，用均匀设计法和非线性回归处理，确定了骨架材料和阻滞剂的最佳用量范围，筛选出能针对不同理化性质药物的处方。并对阻滞剂性质和加入量与药物释放特性间进行相关性分析，得出处方组成与释药特性间的量化关系。生物利用度表明，体内外相关性良好。

达到的主要技术经济指标：

⑴获得新药临床证书和生产证书。进行技术转让。

⑵筛选出五个关键的处方参数及工艺参数，并可控制终产品的内在质量。

⑶使该剂型的释药特性与进口同类缓释片相当。

⑷基本达到批量生产要求，且生产周期简练。

⑸成本为国外同类产品的1/3

四.社会经济效益

国内已批准生产的缓.控释品种达40余种，但目前能正常生产并应用到临床的生产品并不很多。除一些"合资公司"的产品外，其国内产品在医药市场上的复盖率很小。就制剂技术来说，主要问题之一就是对产品的质量不能定量化控制。当实验室结果和批量生产的结果差异较大时，不容易找到关键性的影响因素并采取恰当的措施解决；生产操作过程随意性大，必然引起质量波动。将量化研究手段应用到缓控制剂的工业化生产中，可使制剂工业逐步进入科学化.定量化阶段，也是解决目前缓控释制剂批量生产困难和质量波动性大的有效途径。