一.项目成果简介

介绍项目关键技术的形成，项目的主要研究内容  肾结石的临床特征之一，是反复的复发，并且复发率随着时日的推移而有所增加。复发多发生在排石后2～3年，5年积累总复发率是50%，9年则超过60%。近年来不少文献报道体外震波碎石术对肾脏和全身的影响。体外震波碎石术可引起肾单位.肾微血管和间质的急性损伤，慢性损伤包括加速高血压的发生，损害肾功能和结石复发率增加。

二.项目背景

肾结石并不是一个独立的疾病，其病因错综复杂，往往是某种全身性疾病的一个表现，引起肾结石的病因或并发肾结石的全身性疾病，都具有终身性倾向。因此，积极地寻找结石的病因，给予恰当的药物治疗，仍是肾结石治疗及预防复发的重要措施。使用内科药物可以降低结石复发率，从而减少对排石.碎石的需要。Pak综述分别用噻嗪类利尿剂和枸橼酸钾治疗的肾结石病，前者结石复发率明显低于安慰剂组；后者结石复发率从0.5/每病人年降至0.02/每病人年，同时,内科药物治疗尚可纠正引起肾结石的全身性疾病。显然只有两种方法互补.配合，才能最终控制肾结石的复发和避免其对机体的损害。近年来，尿石症的治疗发生了根本变化，使大多数病人可行体外冲击波碎石术而免于开刀之苦。但是，结石残留率和复发率仍很高。因此，药物防治尿石症的价值又被重新认识。许多学者做了大量的工作，发现枸橼酸钾是一种很有前途的防治尿结石复发的药物。

低枸橼酸尿是尿石症病人常见的生化异常之一，其发生率为19%～63%，多见于远端型肾小管酸中毒.慢性腹泻及服用噻嗪类药物的病人，或单独发生，或与其它代谢异常如高钙尿.高尿酸尿并存。这种生理紊乱通过提高尿饱和度（由于枸橼酸络合钙减少）和促进钙盐成核及晶体生长（由于尿抑制活性降低）而有助于含钙结石形成。枸橼酸钾是一种适宜的碱化剂。口服枸橼酸钾可提高尿枸橼酸盐浓度.碱化尿液.降低尿钙等。其防止草酸钙结石形成的机理包括三个方面：（1）枸橼酸盐同钙络合，使尿离子钙浓度下降，故草酸钙的饱和度降低。（2）枸橼酸盐直接抑制草酸钙自发成核，抑制草酸钙晶体成长并防止已形成的草酸钙晶体聚集。（3）尿PH升高，尿中其它抑制剂如焦磷酸盐抑制活性加强。因此，枸橼酸钾可抑制草酸钙成核.晶体生长和聚集，从而防止草酸钙结石形成。

1985年7月，美国FDA批准枸橼酸钾作为单味药治疗远端肾小管酸中毒.低枸橼酸尿性草酸钙结石.尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石。美国药典23版已收载了枸橼酸钾缓释片。

三.关键技术和创新点

1985年7月，美国FDA批准枸橼酸钾作为单味药治疗远端肾小管酸中毒.低枸橼酸尿性草酸钙结石.尿酸结石及轻中度高尿酸尿性草酸钙结石。美国药典24版也收载了枸橼酸钾缓释片，中国药典95版及2000年版收载了枸橼酸钾原料。我国香港地区已进口了枸橼酸钾缓释片。PDR（54）中收载了枸橼酸钾缓释片的详细临床应用.药理.用法用量等。

但是枸橼酸钾缓释片剂量太大，每片含枸橼酸钾达1080mg，加之辅料和其他必要的添加剂，总片重可达2克，造成吞服困难。另外，因为是骨架型缓释片，在胃中不能崩解，可产生局部枸橼酸钾浓度过高，对胃肠道有刺激和不适的副作用。有文献研究了枸橼酸钾缓释片（国外商品名：Urocit-K）对胃肠道粘膜的作用。研究显示，口服枸橼酸钾缓释片对胃肠道的刺激性比空白对照组高。

而制成枸橼酸钾缓释丸，可以方便服用；在服用相同剂量时，能分散因枸橼酸钾缓释片剂量太大，产生局部枸橼酸钾浓度过高对胃肠道有刺激和不适的副作用。耐受性比片剂更完善。枸橼酸钾缓释丸剂和普通制剂相比有其：可消除尿枸橼酸盐浓度的波动，并维持尿枸橼酸盐全天在一个更加持续的高水平浓度的优越性。其安全性.有效性和胃肠道耐受性良好，说明枸橼酸钾缓释丸是枸橼酸钾的一个极为优秀的制剂，并参考美国药典24版枸橼酸钾缓释片的质量标准，选择研制了枸橼酸钾缓释丸。

四.社会经济效益

肾结石并不是一个独立的疾病，其病因错综复杂，往往是某种全身性疾病的一个表现，引起肾结石的病因或并发肾结石的全身性疾病，都具有终身性倾向。因此，积极地寻找结石的病因，给予恰当的药物治疗，仍是肾结石治疗及预防复发的重要措施。使用内科药物可以降低结石复发率，从而减少对排石.碎石的需要。Pak综述分别用噻嗪类利尿剂和枸橼酸钾治疗的肾结石病，前者结石复发率明显低于安慰剂组；后者结石复发率从0.5/每病人年降至0.02/每病人年，同时,内科药物治疗尚可纠正引起肾结石的全身性疾病。显然只有两种方法互补.配合，才能最终控制肾结石的复发和避免其对机体的损害。近年来，尿石症的治疗发生了根本变化，使大多数病人可行体外冲击波碎石术而免于开刀之苦。但是，结石残留率和复发率仍很高。因此，药物防治尿石症的价值又被重新认识。许多学者做了大量的工作，发现枸橼酸钾是一种很有前途的防治尿结石复发的药物。

未见国内外专利及行政保护。已经申报制剂专利，并公开。